Stealth

STEALTH LIPOSOMER:

LOKALISERET KEMOTERAPI

 

Et af hovedproblemerne ved behandling af alvorlige sygdomme som f.eks. cancer er at der anvendes meget potente og meget giftige medikamenter der dræber både syge og raske celler. I begyndelsen af det tyvende århundrede forudså Paul Erlich, en af grundlæggerne af moderne medicinal kemi, at det perfekte medikament som et projektil der automatisk og selektivt finder syge celler og slår dem ihjel uden at skade raske celler. Denne magiske kugle indeholder en række delelementer. Første delelement er medikamentet eller et tilsvarende molekyle, et såkaldt pro-drug, som kan blive omdannet til et aktivt medikament ved en passende reaktionsvej. Medikamentet er derefter forbundet til en transportenhed, der sikrer transporten. Endeligt skal transportenheden indeholde et målsøgende delelement, som er i stand til at søge efter det syge væv og bringe medikamentet derhen.

 

Skematisk illustration af den “Magiske kugle”.

 

En måde at overkomme dette problem på er ved at gøre liposomerne usynlige for immunsystemet ved at koble vandopløselige polymere til hovedgruppen af lipider (lipopolymer). En smule af disse lipopolymere kan dernæst tilsættes til lipidblandingen, der anvendes til at fremstille liposomer med. Polymerdelen vil binde en masse vandmolekyler og derved afskræme liposomet fra immuncelle, der ikke vil føle andet end en vandsky, når den kommer i kontakt med disse stealth liposomer. Ud over at være usynlige for immunsystemet øger polymererne stealth liposomernes stabilitet og derved deres cirkulationstid i blodbanen. Ud over at overkomme problemet med immunsystemet medfører anvendelsen af liposomer også andre problemer. Da Liposomer er særdeles effektive til at indkapsle medikamenter (såsom Cisplatin & Doxorubicin) kan det til tider være svært, at få dem til at udskille medikamenterne i til de sygdomsramte område i samme forhold som frie medikamenter.

 

Illustration af et stealth liposom. En lille del af lipiderne har bundet en polyethylen glykol polymer fast til deres hovedgrupper. Polymererne binder en masse vand, hvorved de danner en vandsky rundt om liposomet, hvilket skjuler stealth liposomerne fra immunsystemet.

 

En mulig strategi er at designe lipidblandingen, som liposomerne er dannet af, til at blive utæt ved en temperatur et par grader over kropstemperaturen. Herved er det muligt at anvende mikrobølger, ultralyd eller andre former stråling til at opvarme et lille lokalt område. Dette resulterer i en meget hurtig udskillelse af anti-cancer medikamenter typisk en million gang hurtigere end ved anvendelse af almindelige liposomer. Den største ulempe ved denne strategi er at man skal have forhåndskendskab til tumorens position og størrelse før behandlingen kan finde sted.

 

Forskning har vist at forskellige former for cancer har tendens til at overudtrykke enzymet phospholipase A2 i mængder der er 10 gange større end i sundt væv. Derudover er det kendt at væv der er inficeret med tumorer tit er karakteriseret ved at have utætte kapillære. Phospholipase A2 er et enzym der katalyserer hydrolysen (nedbrydningen) af phospholipider til lysolipider og frie fedtsyrer.

 

Til venstre ses enzymet Phospholipase A2, tegnestil “New Cartoon”, PDB fil. Til højre ses hydrolysen af etherlipidet plasmalogen katalyseret af phospholipase A2, hvilket resulterer i dannelsen af et lysoetherlipid (øverst) og stearinsyre (nederst).

 

I 1999 indså den danske kemiker Kent Jørgensen at det ikke kun er muligt at anvende ovennævnte phospholipase inducerede mekanisme til at udskille medikamenter fra liposomer, men også til at producere et meget potent medikament ved det syge væv. Ideen er utrolig simpel og er illustreret herunder;

 

Stealth liposomer der bevæger sig ud i de utætte kapillærer, der ofte er associeret med cancervæv, er små nok til at passere igennem kapillærvæggen ud til cancercellerne.

 

Konceptet går ud på at anvende lipider, som ved hydrolyse af phospholipase A2 fører til dannelsen af selve medikamentet. Stoffer der kan omdannes til et medikament, men som ikke selv har nogen medicinsk anvendelse kaldes for prodrugs. I dette tilfælde er vores prodrug et lipid hvor fedtsyrekæden i den første position er bundet til glycerol delen af phospholipidet via en ether binding og i den anden position via en ester binding. Efter hydrolysen katalyseret af phospholipase A2 bliver der dannet et lysoether lipid og en fri fedtsyre.

 

Skematisk illustration af hvordan phospholipase A2 binder sig til membranen, og de efterfølgende produkter fra hydrolysen.

 

Lysoæter lipidet er et ekstremt potent medikament som kun er blevet anvendt meget lidt indenfor kemoterapi, idet det også dræber røde blodceller, men som prodrug udgør det ingen fare. Det er derfor muligt at inkorporerer det ind i stealth liposomer men en lang circulationstid, der ved akkumulation i uttætte kapillære tæt ved cancervæv nedbrydes af den usædvanlige høje phospholipase A2 concentration. Derved bliver medikamentet kun dannet hvor der er behov for det, faktisk uden forkendskab til tumorens placering. Disse stealth liposomer kan derudover flydes med Cisplatin og Doxorubicin så tumoren både behandles med et anticancer medikament og anticancer lysoæter lipidet [AEL] på en gang.

Memphys, Center for biomembranfysik, Syddansk Universitet Campusvej 55 DK-5230 Odense M

Copyright @ All Rights Reserved